新冠mRNA疫苗的专利战争

“脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle，LNP）”，即mRNA疫苗所采用的载体递送技术。

mRNA即信使RNA，能够将基因里的遗传信息传递给蛋白质合成工厂，指导蛋白质的合成。因此通过设计mRNA药物或疫苗，能够让人体细胞制造相应的蛋白质，以起到治疗或预防效果。

 

疫苗的基于思路均是诱导免疫系统产生免疫反应以阻断病毒。与传统疫苗向人体直接注射蛋白质抗原不同，mRNA疫苗使用病毒的独特遗传片段转录合成为mRNA，从而在体内制造特定的蛋白质。因此传统的疫苗通常要在体外环境中培养病毒，依赖细胞扩增的过程，需要更长的制备时间，而mRNA疫苗只需要利用病毒的基因序列合成相关序列的mRNA，从而先期合成更快。

 

但是mRNA疗法面临着如何进入细胞的难题。外源mRNA很脆弱，容易被酶降解，难以进入细胞发挥作用，需要 “保护装置” 将其递送至细胞中，而LNP被证实可有效运载mRNA药物、疫苗等。LNP可以包裹mRNA，并模拟人体低密度脂蛋白（LDLs），通过内源性途径被摄入人体，从而针对特定细胞发挥作用。

 

因此，如果没有LNP递送技术，相关药物便无法安全进入人体，mRNA及人体基因编辑的技术路线也将无法打通。

 

在mRNA新冠疫苗应用之前，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准过使用LNP技术递送的RNAi疗法。2018年，由Alnylam公司开发的RNAi疗法Onpattro（patisiran）就使用了LNP技术递送治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的RNAi疗法。

 

2020年12月，FDA授予Moderna新冠候选疫苗mRNA-1273紧急使用授权（EUA），Moderna成为继辉瑞之后第二家获得授权在美国销售新冠疫苗的制药公司。辉瑞/BioNTech和Moderna mRNA新冠疫苗的成功激发了进一步优化LNP技术的热情。有效的LNP递送技术不但对新的mRNA疫苗开发非常关键，还具有递送mRNA疗法、基因疗法，以及CRISPR基因编辑疗法的潜力。

 

目前，国际公认的mRNA巨头公司分别是Moderna、BioNTech和CureVac。但LNP技术专利却并不属于这三家公司。

 

根据《福布斯》报道，对LNP递送技术做出最大贡献的是加拿大生化学家Ian MacLachlan。MacLachlan离开其所在公司后，该公司CEO将公司名改为Arbutus，并决定专注于合作开发乙肝药物，但保留了四脂类药物递送系统的专利所有权。

 

2012年，一家名为Acuitas的公司从Arbutus处获得了关于LNP技术的授权，之后又将递送技术转授给了Moderna。Arbutus认为该二次转授不合法并于2016年提起诉讼，最终Arbutus胜诉，法院发布临时禁令，禁止了Acuitas的转授权。

 

2018年，Arbutus与Acuitas达成和解，Arbutus终止对Acuitas的许可，并将Moderna使用Arbutus的脂质纳米粒传递的使用范围限制在4种已识别病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候选疫苗上，但并不包括mRNA疫苗，同时Moderna也不能再利用该技术开发其他产品。

 

此举让Moderna的疫苗研发陷入困境。Moderna对Arbutus的3项LNP关键专利“127”、“435”、“069”发起挑战，向美国专利商标局的专利审判和上诉委员会PTAB寻求取消相关专利保护。Moderna称已经研发了自己的LNP递送系统，不再需要Arbutus的技术。但 Arbutus 坚持认为Moderna的任何脂质纳米颗粒 (LNP) 递送系统专利都是侵权的。

 

2020年7月，PTAB最终判定“127”无效、维持“069”继续有效、“435”部分权利要求无效，其余权利要求继续有效。之后，Moderna提出上诉，质疑PTAB的审查结果。2021年12月，联邦巡回法院驳回Moderna的上诉。

 

《福布斯》报道称，多年来，Moderna一直声称公司使用的是自己研发的递送技术，但当其在老鼠身上测试新冠疫苗时，却使用了与MacLachlan技术相同的四种脂质，而且比例相同。

 

Moderna坚持认为疫苗的临床前配方与疫苗本身不一样。其随后提交的监管性文件显示，公司的疫苗确实使用了与MacLachlan递送技术相同的四种脂类，但其中一种脂类是有公司专利的，而且其使用比例“略有改动”。

 

辉瑞和BioNTech的情况也类似。FDA文件显示，它们的疫苗递送技术使用了相同的四种脂质，比例与MacLachlan团队申请专利时的比例几乎完全一致，尽管其中一种脂质是新的“专利版本”。

 

此次Moderna的败诉可能对其影响重大，根据公开资料，Moderna目前共有23条mRNA药物产品管线，其中就包括目前唯一的商业化产品新冠疫苗。

 

因其新冠疫苗的带动，Moderna每年可创收100-200亿美元。根据Moderna的2021年第三季度报，Moderna当季营收49.69亿美元，预计2021年产品销售额在150-180亿美元之间，2022年的产品销售额在170-220亿美元之间。这种情况下，Arbutus如果选择起诉Moderna，将有望获得不菲的赔偿。