强行科普糖尿病的病因和发病机制

不是你在天涯我在海角，

而是，

糖尿病或将成为人类健康第七大杀手时，

你却对它不以为然！

你知道患者是如何患上糖尿病的吗？

你知道糖尿病的发病机制是怎样的吗？

不知道的话下往下看，一起走进神秘的糖尿病殿堂。

 

昨天我们了解了糖尿病的定义和分型，今天就从病因和发病机制角度去继续了解糖尿病。

 

 

病因和发病机制

糖尿病的病因和发病机制可是十分的复杂，至今未能完全解释说明。不同类型的糖尿病有着不同的病因，即使是同一类型的糖尿病中病因也可能不同。，糖尿病的发病都有遗传因素和环境因素的作用。

胰岛素可以降低血糖，而它由胰岛β细胞合成和分泌，经血液循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合并引发细胞内物质代谢效应。如果这个过程中任何一个环节发生异常，那么就会导致糖尿病的病发。

 

 

世界那么大，

我想去看看，

走，我们从糖尿病出发。

1型糖尿病？？

2型糖尿病？？

常常为人们提及的1型糖尿病和2型糖尿病的病因和发病机制又是怎样的呢？

 

T1DM（1型糖尿病）的病因及发病机制

绝大多数的T1DM是自身免疫性疾病，是由遗传因素和环境因素共同导致的。某些外界因素（如病毒感染、化学毒物和饮食等）作用于有遗传易感性（即遗传决定了个体有容易倾向于患上某种或某类疾病）的个体，激活T淋巴细胞介导的一系列自身免疫反应，引起选择性胰岛β细胞破坏和功能衰竭，体内胰岛素分泌不足进行性加重，最终导致糖尿病。

，1型糖尿病患者也存在胰岛素抵抗，会导致1型糖尿病的发病和（或）加速病情恶化。

 

遗传因素

在同卵双胞胎中1型糖尿病同病率达30%-40%，这说明遗传因素在1型糖尿病发病中起着重要的作用。

1型糖尿病遗传易感性涉及多个基因，包括HLA（人类白细胞抗原）基因和非HLA基因，现在尚未被完全识别。已知位于6号染色体短臂的HLA基因为主效基因（简单来说就是在1型糖尿病发病中起着较为主要作用的基因），其他为次效基因（作用较小的基因）。

HLA-Ⅰ、Ⅱ类分子参与了CD4+T淋巴细胞及CD8+杀伤T淋巴细胞的免疫耐受，从而参与了1型糖尿病的发病。

其他基因可能参与了1型糖尿病的易感性，如可通过影响胰岛素基因的表达，继而影响胸腺对胰岛素反应T淋巴细胞的选择。，许多与免疫耐受或调节有关的基因多态性与1型糖尿病的易感性有关。

总而言之，1型糖尿病存在着遗传异质性，遗传背景不同的类型其病因及临床表现不尽相同。

环境因素

病毒感染

据报道，与1型糖尿病发病有关的病毒包括风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒、脑心肌炎病毒和巨细胞病毒等。病毒感染可直接损伤β细胞，迅速、大量破坏β细胞或使细胞发生细微变化，数量逐渐减少。病毒感染还可损伤β细胞而暴露其抗原成分，打破自身免疫耐受，进而启动自身免疫反应，现认为这是病毒感染导致β细胞损伤的主要机制。

化学毒物和饮食因素

脲佐菌素和四氧嘧啶糖尿病动物模型以及灭鼠剂吡甲硝苯脲所造成的人类糖尿病属于非免疫介导性β细胞破坏（急性损伤）或免疫介导性β细胞破坏（小剂量、慢性损伤）。

早在上世纪80年代国外就有研究表明，婴幼儿过早饮用牛奶可能会增加1型糖尿病的发生危险，这可能与肠道免疫失衡有关。虽然到目前为止，国内还没有相应的研究证明我国人群1型糖尿病的发病与喝牛奶有关，但对于本身就具有较高糖尿病风险性的儿童，应该避免任何有可能进一步加重风险的因素，所以，如果婴儿的直系亲属中有糖尿病患者，最好还是尽可能母乳喂养，喝牛奶要“晚点儿”

 

自身免疫

支持1型糖尿病为自身免疫性疾病的证据有

①遗传易感性与HLA区域密切相关，而HLA区域与免疫调节及自身免疫性疾病的发生有密切关系；

②常伴发其他自身免疫性疾病，如桥本甲状腺炎、Addison病等；

③早期病理改变为胰岛炎，表现为淋巴细胞浸润；

④已发现近90%新诊断的1型糖尿病患者血清中存在针对β细胞的单株抗体；

⑤动物研究表明，免疫抑制治疗可预防小剂量链脲佐菌素所致动物糖尿病；

⑥同卵双生子中有糖尿病的一方从无糖尿病一方接受胰腺移植后迅速发生胰岛炎和胰岛β细胞破坏。

 

细胞免疫

目前认为细胞免疫异常在1型糖尿病发病中起较为重要的作用。

细胞免疫失调表现为致病性和保护性T淋巴细胞比例失衡及其所分泌细胞因子或其他介质相互作用紊乱。

一般认为发病经历三个阶段

①免疫系统被激活；

②免疫细胞释放各种细胞因子；

③胰岛β细胞受到激活的T淋巴细胞影响，或在各种细胞因子或其他介质单独或协同作用下，受到直接或间接的高度特异性的自身免疫性攻击，导致胰岛炎。1型糖尿病β细胞破坏可由于坏死或凋亡，其中凋亡更为重要。

体液免疫

已发现90%新诊断的1型糖尿病患者血清中存在针对β细胞的单株抗体，比较重要的有多株胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛素抗体（IAA）、谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、蛋白质酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体（IA-2A及IA-2BA）、锌转运体8抗体（ZnT8A）等。

检测胰岛细胞自身抗体，可以预测1型糖尿病的发病及确定高危人群，协助糖尿病分型及指导治疗。

 

 

T2DM（2型糖尿病）的病因及发病机制

 

2型糖尿病是多基因遗传性复杂病，由遗传因素及环境因素共同作用而形成。目前对其病因和发病机制仍然认识不足，在现有的研究结果中，未发现一个很统一的病因与机制，每个人的发病机理都多多少少的存在一定的差异。

遗传因素与环境因素

同卵双胞胎中2型糖尿病的同病率接近100%，但起病和病情进程则受环境因素的影响而变异甚大。

其遗传特点为

①参与发病的基因很多，分别影响糖代谢有关过程中的某个中间环节，而对血糖值无直接影响；

②每个基因参与发病的程度不等，大多数为次效基因，可能有个别为主效基因；

③每个基因只是赋予个体某种程度的易感性，并不足以致病，也不一定是致病所必需；

④多基因异常的总效应形成遗传易感性。现有资料显示出遗传因素主要影响β细胞功能。

环境因素包括年龄增长、现代生活方式、营养过剩、体力活动不足、子宫内环境以及应激、化学毒物等。在遗传因素和上述环境因素共同作用下所引起的肥胖，特别是中心性肥胖，与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生密切相关。

 

遗传因素

胰岛素抵抗

胰岛素能降低血糖主要是通过抑制肝脏葡萄糖产生、刺激内脏组织（如肝脏）对葡萄糖的摄取以及促进外周组织（骨骼肌、脂肪）对葡萄糖的利用。胰岛素抵抗是指胰岛素作用的靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素作用的敏感性降低，简单来说就是各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降。

在存在胰岛素抵抗的情况下，如果β细胞能代偿性增加胰岛素分泌，则可维持血糖正常；当β细胞功能无法代偿胰岛素抵抗时，就会发生2型糖尿病。

胰岛素抵抗是2型糖尿病的特性，现认为这可能是多数2型糖尿病发病的始发因素，且产生胰岛素抵抗的遗传背景也会影响β细胞对胰岛素抵抗的代偿能力。

胰岛素抵抗的发生机制目前主要有脂质超载和炎症两种论点脂肪细胞增大致血循环中游离脂肪酸（FFA）及其代谢产物水平增高以及在非脂肪细胞（主要是肌细胞、干细胞、胰岛β细胞）内沉积，从而抑制胰岛素信号转导；增大的脂肪细胞吸引巨噬细胞，分泌炎症性信号分子（如TNF-α、抵抗素、IL-6等），通过Jun氨基端激酶（JNK）阻断骨骼肌内的胰岛素信号转导。两者相互交叉，互有补充。

β细胞功能缺陷

β细胞功能缺陷在2型糖尿病的发病中起关键作用，β细胞对胰岛素抵抗的失代偿是导致2型糖尿病发病的共同机制。从糖耐量正常到IGT（糖耐量减低）到2型糖尿病的进程中，β细胞功能呈进行性减退。β细胞功能缺陷导致不同程度的胰岛素缺乏和组织（特别是骨骼肌和肝脏）的胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的两个主要环节。不同患者其胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在发病中的重要性不同，同一患者在疾病进程中两者的相对重要性也可能发生变化。

2型糖尿病β细胞功能缺陷主要表现为

①胰岛素分泌量的缺陷2型糖尿病早期空腹胰岛素水平正常或升高，葡萄糖刺激后胰岛素分泌代偿性增多；随着疾病的进展，胰岛素最大分泌水平降低。

②胰岛素分泌模式异常静脉注射葡萄糖后（IVGTT或高糖钳夹试验）第一时相胰岛素分泌减弱或消失；口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中早时相胰岛素分泌延迟、减弱或消失；疾病早期第二时相（或晚时相）胰岛素分泌呈代偿性升高及峰值后移。当病情进一步发展则对葡萄糖和非葡萄糖刺激反应均减退。

③胰岛素分泌质的缺陷胰岛素原与胰岛素的比例增加。

胰岛α细胞功能异常和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌缺陷

胰岛中α细胞分泌胰高血糖素，在保持血糖稳态中起重要作用。正常情况下，进餐后血糖升高刺激早时相胰岛素分泌和GLP-1分泌，抑制α细胞分泌胰高血糖素，从而使肝糖输出减少，防止出现餐后高血糖。2型糖尿病患者由于胰岛β细胞数量明显减少，α/β细胞比例显著增加；α细胞对葡萄糖敏感性下降，从而导致胰高血糖素水平升高，肝糖输出增加。

GLP-1由肠道L细胞分泌，主要生物作用包括刺激β细胞葡萄糖介导的胰岛素合成和分泌、抑制胰高血糖素分泌。其他生物学效应包括延缓胃内容物排空、抑制食欲及摄食、促进β细胞增殖和减少凋亡、改善血管内皮功能和保护心脏功能等。GLP-1在体内迅速被DPP-Ⅳ降解而失去生物活性，其血浆半衰期不足2分钟。2型糖尿病患者负荷后GLP-1的释放曲线低于正常个体；提高2型糖尿病患者GLP-1水平后，可观察到葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，并可恢复α细胞对葡萄糖的敏感性。

胰岛α细胞功能异常和GLP-1分泌缺陷可能在2型糖尿病发病中也起重要作用